La glande thyroïde (1): changement de formule du levothyrox

Le changement de formule d’un médicament, le Levothyrox, provoque ces derniers jours de nombreux commentaires sur internet. Ceux-ci proviennent du laboratoire fabricant, des malades et de l’ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament). Nous ferons le point de la façon la plus objective possible puis nous verrons les causes mal définies de la recrudescence des maladies thyroïdiennes depuis les années 1980, enfin nous parlerons des alternatives naturelles au traitement par substitution chimique de l’hypothyroïdie.

Mieux comprendre les conséquences d’un changement de formule d’un médicament dont la marge thérapeutique est étroite : le Levothyrox

Le Levothyrox est l’un des médicaments les plus prescrits en France et, à ce titre, constitue une véritable manne financière pour le fabricant. Le laboratoire Merck a commercialisé depuis mars 2017 une nouvelle formule du médicament en modifiant l’excipient. Depuis des effets secondaires significatifs et inhabituels ont été relatés.

L’incidence des hyperthyroïdies est d’environ 1 pour 1 000 par an chez la femme. On estime à 3 millions le nombre de malades en France dont 10% ont subi une ablation de la thyroïde (2012).
Le bilan d’une anomalie de la glande thyroïde comprend le dosage de TSH (l’hormone produite par l’hypophyse et qui régule la thyroïde) et des hormones thyroïdiennes T₃ et T₄ (thyroxine, 80% de la production), ainsi qu’une échographie de la thyroïde.
L’hormone T₄ est augmentée en cas d’hyperthyroïdie. Elle exerce un rétrocontrôle négatif sur la production hypophysaire de la TSH (Cf. schéma).

Les valeurs normales de la TSH sont comprises entre 0,15 et 5 μUI/ml, mais elles peuvent varier selon les laboratoires d’analyse.
La prise d’amodiarone, de lithium, de tamoxifène perturbent le dosage de TSH (en l’augmentant). Un excès d’iode, en revanche, induit une hyperthyroïdie (TSH basse).
À la suite de la mise en place d’un traitement, un contrôle de TSH est recommandé sous 6 semaines, puis tous les 2/3 mois jusqu’à ce que le dosage optimal soit obtenu, enfin 1 fois par an.

Si la TSH est basse (entre 0,1 et 0,3 μg/ml), la thyroïde fabrique trop d’hormones thyroïdiennes (feedback négatif) = hyperthyroïdie dont les symptômes sont :

• perte de poids
• nervosité importante
• bouffées de chaleur
• palpitations cardiaques

Si la TSH est élevée (au-dessus de 10 μg/ml), la thyroïde ne fonctionne pas assez = hypothyroïdie dont les symptômes sont :

• grande fatigue
• pâleur
• frilosité
• crampes
• constipation

Dans certains cas, la recherche des anticorps antithyroïdiens peut s’avérer nécessaire notamment pour diagnostiquer une maladie auto-immune.

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Un changement de formule du Levothyrox

En mars 2017, le laboratoire Merck a procédé à un changement de formulation du Levothyrox afin d’assurer une meilleure stabilité du principe actif (la lévothyroxine), en modifiant un excipient à effet notoire (le lactose, dont les intolérances individuelles sont connues) par du mannitol (sans effet notoire) et de l’acide citrique anhydre (comme conservateur). L’ANSM a mis en place une surveillance en demandant aux professionnels de santé de procéder chez les patients à un contrôle de la TSH entre 6 et 8 semaines après la transition (notamment en cas de cancer de la thyroïde, de maladie cardio-vasculaire, chez l’enfant, ou la personne âgée).

Deux études de pharmacocinétique ont montré, par ailleurs, la bioéquivalence des deux formulations.
Le Levothyrox est prescrit dans le traitement des hypothyroïdies où il est nécessaire de freiner la production de TSH ou suite à une ablation de la thyroïde (cancer). C’est un médicament dont la marge thérapeutique est étroite. Il est difficile d’établir la dose optimale, le praticien procède par tâtonnement.

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Des effets secondaires inhabituels sont signalés pour le Levothyrox, des questions restent en suspens

… vertiges, pertes de mémoire, crampes, troubles visuels, maux de tête… qualifiés d’insupportables par les malades. Parallèlement, les taux de TSH chez ces patients auraient augmenté.

Le recours à la L-thyroxine en gouttes, qui est dépourvu de ces excipients, parait difficile car son utilisation est contraignante.

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Restent quelques questions sans réponses.
Le Levothyrox est un médicament à marge thérapeutique étroite. Or la teneur en lévothyoxine (le principe actif) est variable d’un lot à l’autre et dans le temps. Les pratiques de fabrication admettent une tolérance, dans une certaine mesure, dans le dosage du principe actif dans chaque comprimé.
L’argument du laboratoire, pour justifier la substitution du lactose par le mannitol et l’acide citrique anhydre, est justement de rechercher une meilleure stabilité dans le temps du médicament.

Et si nous nous retrouvions devant un « simple » problème de formulation galénique ? Rappelons plusieurs faits récents :

• En 2010, tous les génériques du Levothyrox, à l’exception de celui de Biogaran, ont été retirés de la vente pour un problème de stabilité. Le laboratoire Merck obtenait le droit de non-substitution.
• Le mannitol est l’excipient utilisé par Biogaran pour son générique. Le produit a été dénigré, au moment de sa commercialisation par les endocrinologues, puis quasiment plus utilisé jusqu’en 2013 au moment de la rupture de stock en Levothyrox. À l’époque, pour répondre à une demande mondiale plus forte, le laboratoire a été contraint de réorganiser son site de production à Darmstadt en Allemagne tout en faisant appel à un sous-traitant et en cherchant à faire homologuer un site de production alternatif dont le lieu n’a pas été divulgué.
• Merck avait déjà procédé à un changement de formulation de son princeps dès 2010, en introduisant de l’acide citrique anhydre mais en gardant le lactose. La formule avait été retirée dans le mois suivant sa commercialisation sans explication.

Bien qu’en quantité réduite, il n’est pas prouvé aujourd’hui que le mannitol ne provoquerait pas une hypertonie au niveau de l’estomac puis de l’intestin, modifiant ainsi les paramètres pharmacocinétiques affectant la biodisponibilité du médicament.

L’absence ou la quasi-absence de communication de la part du laboratoire et des Autorités Sanitaires se retranchant derrière un effet « anxiogène » du changement de formulation ne facilite pas le débat. On attend que les deux études de pharmacocinétique évoquées par le laboratoire soient rendues publiques.

Le Lévothyrox^® est un nom de marque déposée par les Laboratoires Merck.

Pour aller plus loin:
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